Ah Pfizergate. Ik vroeg me al af wanneer dit voorbij zou komen. Toen ik dit voor het eerst las een paar weken geleden was ik er al bang voor dat dit door lieden zonder enig benul van medicijnontwikkeling uit z'n verband zou worden getrokken. Hier is niet zoveel aan de hand, en het is al helemaal de schuld niet van Pfizer (al dragen ze als sponsor wel de verantwoordelijkheid). Laten we het even langslopen.
Allereerst, er zijn hier vier verschillende partijen:
- Pfizer. Die willen een onderzoek doen, en huren daar andere clubs voor in.
- ICON. Een contract research organization. Die organiseren het onderzoek in opdracht van een farmaceut. Mijn vorige werkgever

- Ventavia. De "sites". Hier wordt het onderzoek uitgevoerd, en Ventavia is een netwerk van sites. Sites kunnen klinieken zijn, of ziekenhuizen, of in dit geval een clubje gespecialiseerde klinieken die vrijwilligers werven.
- FDA. De goedkeuringsautoriteit, maar ook de waakhond die audits kan uitvoeren als ze vermoeden dat er iets fout is gegaan op het gebied van data-integriteit of de veiligheid van deelnemers. Of gewoon een random audit omdat ze daar zin in hebben.
In dit geval heeft Pfizer dus ICON in de arm genomen om het onderzoek te organiseren, sites te recruteren en de data te verzamelen. ICON is dus ook de club die primair het overzicht houdt over de site-activiteiten. Zo'n CRO als ICON kan een trial in zijn volledigheid overnemen, waarbij een sponsor zich dus verder weinig met de operationele kant bemoeit. Pfizer houdt de juridische verantwoordelijkheid, maar staan in principe meer op afstand. ICON recruteert dus Ventavia, maar daarnaast nog een groot aantal andere sites, om het onderzoek uit te voeren. Ventavia is dus een van de vele sites in de studie. In totaal waren er 166 sites, Ventavia heeft er in totaal 9.
Wat is er zoal misgegaan, volgens het artikel in de BMJ?
•
Needles discarded in a plastic biohazard bag instead of a sharps container box
Een slordigheid. Niet meer.
•
Vaccine packaging materials with trial participants’ identification numbers written on them left out in the open, potentially unblinding participants.
Een subject-nummer is niet deblinderend. Sterker nog een subject ID moet gewoon op de verpakking staan, dat is een labelling-vereiste.
•
Jackson told The BMJ that drug assignment confirmation printouts were being left in participants’ charts, accessible to blinded personnel.
Dit is duidelijk fout. Dit soort documentatie moet op de apotheek blijven en mag absoluut niet in de subject binders verschijnen. Dit lijkt overigens wel netjes opgemerkt en opgelost te zijn:
As a corrective action taken in September, two months into trial recruitment and with around 1000 participants already enrolled, quality assurance checklists were updated with instructions for staff to remove drug assignments from charts.. Dit is een major audit finding, misschien zelfs critical als je denkt dat het de data beïnvloedt heeft, maar dat laatste lijkt me niet erg aannemelijk. Er zou hier goed gekeken moeten worden naar het hoe en waarom, en of die documenten bekeken/gebruikt zijn door het klinisch personeel.
•
Ventavia was not keeping up with data entry queries, shows an email sent by ICON, the contract research organisation with which Pfizer partnered on the trial.
Dit gebeurt in elke studie. Niets bijzonders, wel krijgt elke CRO hier hoofdpijn van
•
According to the trial protocol a telephone contact should have occurred “to ascertain further details and determine whether a site visit is clinically indicated.”
Niet goed opvolgen van subjects met bijwerkingen. Kwalijk, dat had zeker beter gemoeten. Maar ook niet iets dat heel bijzonder is. Gezien de opvolging van ICON is hier dus wel gewoon aandacht aan besteed. Het wijzen van sites op het opvolgen van adverse events die geopend zijn in het data management-systeem, is iets dat vaker voorkomt. Sommige subjects zijn overigens ook simpelweg niet meer te bereiken. Doorgaans zijn daar regels voor, dat je X aantal pogingen doet om het subject nog te bereiken. Niet heel bijzonder.
Nog een verzameling losse findings:
Participants placed in a hallway after injection and not being monitored by clinical staff
Lack of timely follow-up of patients who experienced adverse events
Protocol deviations not being reported
Vaccines not being stored at proper temperatures
Mislabelled laboratory specimens, and
Targeting of Ventavia staff for reporting these types of problems.
Allemaal dingen die dus uit de monitoring van ICON is gekomen. Dit zijn findings die in elke trial tevoorschijn komen en die gecorrigeerd moeten worden. Daarom doet een CRO monitoring.
•
In several cases Ventavia lacked enough employees to swab all trial participants who reported covid-like symptoms, to test for infection.
Dit is wel een serieus probleem, want het heeft invloed op je uitkomsten. Dit moet je goed uitzoeken en de data van de subjects om wie het gaat wellicht weggooien. Eigenlijk is dit het enige dat daadwerkelijk relevant is, maar de BMJ heeft het nogal suggestief opgeschreven, want we weten niet hoeveel swabs er gemist zijn. BMJ meldt namelijk cijfers van een ongerelateerde audit van de FDA. Dus wat was hier, bij Ventavia, nou daadwerkelijk aan de hand?
En dan dit:
•
Documents show that problems had been going on for weeks. In a list of “action items” circulated among Ventavia leaders in early August 2020
Dit stuk, en ook eerder in het stuk, geeft aan dat ICON behoorlijk goed op de hoogte was en er een corrective action / preventive action (CAPA) plan is opgesteld om Ventavia weer compliant te krijgen en de data issues opgelost te krijgen. BMJ geeft ook aan dat er een audit is geweest, dus ICON heeft netjes aan de bel getrokken toen werd gezien dat er fouten werden gemaakt.
En dan nog even dit. De BMJ is hier wmb niet ter goeder trouw met dit soort opmerkingen:
“There’s just a complete lack of oversight of contract research organisations and independent clinical research facilities,” says Jill Fisher, professor of social medicine at the University of North Carolina School of Medicine
Ja joh, zet even een hele industrie weg met een oneliner

Als er iets is dat belangrijk is bij een clinical trial is als CRO aantonen dat je oversight hebt met je monitoring-activiteiten. ICON heeft, net als alle grote CROs, daar vrij heldere processen voor, ook in het geval van inspectie door een club zoals de FDA. De kwaliteit van de oversight zal tijdens het uitvoeren van de trial overigens wel minder goed zijn geweest, daar twijfel ik niet aan. Het was een bizar hectische tijd voor de mensen op de vaccintrials. Dat is zeker een risico.
In samenvatting. Ventavia lijkt me een zeer onprettig bedrijf om bij te werken, en ze hebben een aantal grote fouten gemaakt die
bepaalde data
mogelijk onbetrouwbaar maken. Dan gaat het vooral om de Covid-tests omdat die je trial-uitkomst kunnen beïnvloeden, maar zoals ik hierboven zei is de BMJ daar vaag en suggestief over. De mogelijke deblindering is ook kwalijk, maar minder ernstig. De andere findings zijn niet bijzonder. Het beïnvloedt de trial-uitkomst verder niet, en ook Pfizer is hier niet de kwade genius, dat is Ventavia. ICON, die belast was met de organisatie, lijkt gewoon in lijn met de geldende processen ingegrepen te hebben.
Je kan nog afvragen waarom de FDA niet langs is geweest, maar elders in het BMJ-artikel blijkt wel dat er een audit is uitgevoerd op andere sites. Ik denk overigens dat Ventavia nog wel een onaangekondigde inspectie kan verwachten.
Kortom, Ventavia op de FDA-blacklist, en er verder niet zo'n punt van maken.